جهش‌های ژن CFTR در کودکان مبتلا به CF

جهش‌های ژن CFTR در کودکان مبتلا به CF

فیبروز سیستیک یا CF، به دلیل نقص در ‌یکی از ژن‌ها به وجود می‌آید که در ورود و خروج کلرید سدیم یا نمک از سلول‌های بدن تأثیر می‌گذارد. این اختلال یا بیماری توسط جهش‌هایی در تنها یک ژن ایجاد می‌شود. در این مطلب می‌توانید به شکلی دقیق با این موضوع آشنا شوید.

ژن تنظیم‌کننده هدایت تراغشایی CF یا CFTR

برخی از بیماری‌های ژنتیکی، مانند CF، توسط جهش‌هایی در تنها یک ژن ایجاد می‌شوند. یک ژن حاوی «حروفِ» DNA است که دستورالعمل‌های ساخت یک پروتئین خاص را مشخص می‌کنند. وقتی پروتئین درست ساخته نمی‌شود، زنجیره‌ای از مشکلات می‌تواند ایجاد شود.

فیبروز سیستیک توسط جهش‌ها یا خطاهایی در ژن «تنظیم‌کننده هدایت تراغشایی فیبروز سیستیک» یا همان CFTR ایجاد می‌شود که یا به ساخته نشدن پروتئین CFTR یا بدساخت بودن این پروتئین که نمی‌تواند وظیفهٔ کلیدی خود را در سلول انجام دهد منجر می‌شود. وظیفه و کارکرد پروتئین CFTR ایجاد کانال‌هایی در سطح سلول است که امکان جابه‌جایی کلرید (عنصری از نمک) به داخل و خارج سلول را می‌دهد. هنگامی که پروتئین CFTR عملکرد درستی دارد، موازنهٔ کلرید و مایع در سطح سلول نرمال باقی می‌ماند.

اگر پروتئین CFTR درست عمل نکند، موازنهٔ کلرید و مایعات مختل و این باعث می‌شود که مخاط موجود در اندام‌های مختلف غلیظ و چسبنده شود. این امر منجر به عفونت ریه و در نهایت نارسایی تنفسی در ریه‌ها، گوارش ضعیف و مشکلاتی در سیستم تولیدمثلی می‌شود. هر فرد دو نسخه از ژن CFTR دارد که یکی از مادر و یکی از پدر به ارث برده می‌شود. برای اینکه فردی مبتلا به CF باشد، باید در هر دو نسخه از ژن CFTR جهش وجود داشته باشد.

دانشمندان بیش از ۱۷۰۰ جهش مختلف در ژن CFTR یافته‌اند که می‌توانند باعث بروز CF شوند؛ یک جهش می‌تواند تغییری بسیار کوچک باشد؛ تغییر یک حرف به حرفی دیگر یا حذف یک یا چند حرف. در طول سال‌ها، دانشمندان از روش‌های متفاوتی برای طبقه‌بندی این جهش‌ها به گروه‌های مختلف استفاده کرده‌اند. در جدیدترین سیستم طبقه‌بندی، جهش‌ها بر اساس مشکلاتی که در تولید پروتئین CFTR به وجود می‌آورند به شکل زیر گروه‌بندی می‌شوند:

  • جهش‌های تولید پروتئین (کلاس یک): (Protein production mutations (Class 1
  • جهش‌های پردازش پروتئین (کلاس دو): (Protein processing mutations (Class 2
  • جهش‌های گیتینگ (کلاس سه): (Gating mutations (Class 3
  • جهش‌های انتقالی (کلاس چهار): (Conduction mutations (Class 4
  • جهش‌های پروتئین ناکافی (کلاس پنج): (Insufficient protein mutations (Class 5

برای اطلاع کامل شما، در بخش زیر به تعریف این کلاس‌ها و طبقه‌بندی پرداخته شده است.

جهش‌های تولید پروتئین

جهش‌های تولید پروتئین که شامل جهش‌های بی‌معنی و پیرایشی هستند، در تولید پروتئین CFTR تداخل ایجاد می‌کنند. تمام پروتئین‌ها، از جمله CFTR، از واحدهای سازنده‌ای به نام اسید آمینه‌ها ساخته شده‌اند که به صورت یک زنجیرهٔ طولانی به هم متصل هستند. دستورالعمل‌های ساخت پروتئین که در ژن CFTR تعریف شده‌اند به سلول می‌گوید که از کدام یک از ۲۰ اسید آمینهٔ موجود در هر جایگاه این زنجیره استفاده کند. حروف موجود در ژن همچنین سیگنال «توقف» را صادر می‌کنند که به سلول می‌فهماند به انتهای دستورالعمل‌ها رسیده است و می‌تواند ساخت پروتئین را متوقف کند.

اگر ژن CFTR یک جهش بی‌معنی داشته باشد، دستورالعمل‌های ساخت پروتئین حاوی یک سیگنال توقف زودهنگام است که باعث می‌شود ساخت پروتئین CFTR به شکل زودرسی متوقف شود، یعنی سلول به طور معمول شروع به ساخت پروتئين CFTR می‌کند تا اینکه به سيگنال توقف زودهنگام می‌رسد. سلول «فکر می‌کند» که به انتهای دستورالعمل رسیده است و تولید را خیلی زودتر از موعد متوقف می‌کند. از آنجا که سلول قبل از به پایان بردن ساخت پروتئین، خواندن دستورالعمل را متوقف می‌کند، هیچ پروتئین CFTR کارآمدی تولید نمی‌شود.

جهش‌های پیرایشی یا Splice mutations در توانایی سلول برای خوانش درست دستورالعمل‌های ساخت پروتئین CFTR تداخل ایجاد می‌کنند. در فرد سالم، دستورالعمل‌های بیان‌شده در یک ژن، توسط توالی‌هایی از حروف DNA که کد ساخت پروتئین نیستند، قطع می‌شوند، مثل مقاله‌ای در یک مجله که تبلیغاتی در میان آن وجود دارد. شروع و پایان این توالی‌های حروف نامربوط با یک سیگنال خاص مشخص می‌شود. به منظور ساخت پروتئین، سلول حروف DNA را به یک الفبای مشابه به نام اسید ریبونوکلئیک یا همان آران‌ای (RNA) ترجمه می‌کند و سپس سیگنال‌ها را دنبال می‌کند تا تمام حروف نامربوط را حذف کند. همان‌طور که شما ممکن است تبلیغات را از مجله ببرید. به این ترتیب، دستورالعمل‌ها را می‌توان به طور مستقیم از شروع تا پایان خواند.

یک جهش پیرایش سیگنالی را که به سلول می‌گوید حروف نامربوط موجود در دستورالعمل کجا شروع می‌شوند یا کجا پایان می‌یابند، تغییر می‌دهد. هنگامی که سلول سعی دارد کپی RNA خود از دستورالعمل‌ها را بخواند، دیگر نمی‌تواند بفهمد که خواندن را از کجا شروع و در کجا تمام کند. در نتیجه، سلول یا برخی حروف نامربوط را باقی می‌گذارد یا برخی از حروف مربوط را حذف می‌کند. هنگامی که سلول سعی در دنبال کردن دستورالعملی دارد که حاوی حروف نامربوط است یا حروف مربوط آن حذف شده، قادر به ساخت صحیح پروتئین CFTR نخواهد بود.

جهش‌های پردازش پروتئین

پروتئین CFTR از ۱۴۸۰ اسید آمینه تشکیل شده است. هنگامی که این پروتئین با استفاده از اسید آمینه‌های درست ساخته می‌شود، شکل پایدار سه‌بعدی پیدا می‌کند. این پروتئین باید شکل مناسب را داشته باشد تا بتواند کلرید را انتقال دهد. وقتی یک جهش باعث می‌شود اسید آمینه‌ای حذف شود یا اسید آمینهٔ اشتباهی اضافه شود، پروتئین CFTR نمی‌تواند شکل سه بعدی صحیح خود را پیدا کند و عملکرد درستی داشته باشد. این جهش‌ها جزء جهش‌های پردازش پروتئین تلقی می‌شوند.

شایع‌ترین جهش فیبروز سیستیک، جهش F508del است که عمدتاً به عنوان جهش پردازشی در نظر گرفته می‌شود. جهش F508del تنها یک اسید آمینه را از پروتئین CFTR حذف می‌کند. بدون این واحد سازنده، پروتئین CFTR نمی‌تواند شکل سه‌بعدی درست را داشته باشد. سلول تشخیص می‌دهد که پروتئین شکل مناسب را ندارد و آن را دفع می‌کند.

ترکیب دارویی لوماکافتور/ایواکافتور به این صورت عمل می‌کند که به پروتئین CFTR حامل جهش F508del این امکان را می‌دهد که به شکل صحیح‌تری ساخته شود و سپس پروتئین را فعال می‌کند تا به کلرید بیشتری اجازهٔ عبور بدهد. گرچه این داروی ترکیبی درمان کاملی نیست، اما به پروتئین CFTR جهش یافته برای عبور مقداری کلرید کمک می‌کند. این حرکت کلرید، علائم فیبروز سیستیک را کاهش می‌دهد.

محققان در حال کار روی داروهای مؤثرتری هستند که می‌توانند پروتئین را به شکل نرمال‌تری دربیاورند، کلرید بیشتری از سلول خارج کنند و علائم فیبروز سیستیک را بیشتر از این کاهش دهند. علاوه بر جهش F508del، «جهش‌های بدمعنی» نیز گاهی اوقات می‌توانند مشکلات پردازشی ایجاد کنند و بنابراین می‌توانند در این موارد جهش‌های پردازشی به حساب بیایند. جهش‌های بدمعنی زمانی اتفاق می‌افتند که تغییری در حروف DNA باعث می‌شود که اسید آمینهٔ اشتباهی در پروتئین CFTR گنجانده شود. این یا منجر به کاهش مقدار پروتئین در سطح سلول یا پردازش معیوب می‌شود یا کاهش عملکرد پروتئین یا گیتینگ یا هدایت معیوب را در پی دارد.

جهش‌های Gating: گیتینگ؛ باز و بسته شدن دروازهٔ کانال یونی

شکل پروتئین CFTR شبیه تونل یا کانالی دارای یک دروازه است. اگر کلرید نیاز به جریان یافتن در کانال داشته باشد سلول می‌تواند دروازه را باز کند. در غیر این صورت، دروازه بسته می‌ماند.

جهش گیتینگ دروازه را در موقعیت بسته قفل می‌کند در نتیجه کلرید نمی‌تواند از آن عبور کند. داروی ایواکافتور با وادار کردن دروازهٔ جلوی کانال CFTR برای باز ماندن به افراد دارای جهش گیتینگ کمک می‌کند. این کار باعث می‌شود که کلرید بتواند از کانال عبور کند و درنتیجه علائم فیبروز سیستیک کاهش می‌یابد.

جهش‌های انتقالی

گاهی اوقات تغییر در یکی از اسید آمینه‌های CFTR بدین معنی است که اگرچه پروتئین شکل سه‌بعدی درست را ایجاد می‌کند، اماآن‌طور که باید خوب عمل نمی‌کند. برای اینکه CFTR عملکرد درستی داشته باشد، کلرید باید بتواند سریع و راحت از کانال پروتئین عبور کند. برخی از جهش‌ها شکل داخل تونل را تغییر می‌دهند به طوری که کلرید نمی‌تواند به آسانی از آن عبور کند. این نوع جهش، جهش انتقالی نامیده می‌شود.

جهش‌های پروتئین ناکافی

جهش‌های پروتئین ناکافی باعث کاهش مقدار طبیعی پروتئین CFTR در سطح سلول می‌شود. این به دلایل مختلف زیر رخ می‌دهد:

  • مقدار محدودی پروتئین CFTR تولید می‌شود.
  • فقط تعداد کمی از پروتئین‌های موجود در سطح سلول درست عمل می‌کنند.
  • پروتئین نرمال در سطح سلول، خیلی سریع تخریب می‌شود و در نتیجه تعداد کمی پروتئین باقی می‌ماند.

در همهٔ موارد، ناکافی بودن پروتئین‌های کارآمد در سطح سلول باعث می‌شود که کانال کلر کارکرد محدود یا کارکرد حداقلی‌ (Residual Function) داشته باشد. پروتئین ناکافی می‌تواند توسط جهش‌های متعددی، از جمله جهش‌های بدمعنی و پیرایشی ایجاد شود.

همان‌طور که در بالا ذکر شد، برخی از جهش‌های پیرایشی در نحوهٔ خوانش سلول از دستورالعمل‌های DNA برای ساخت پروتئین تداخل ایجاد می‌کنند. این می‌تواند باعث شود که مقدار محدودی پروتئین نرمال CFTR به سطح سلول برسد که منجر به کارکرد حداقلی می‌شود.

محققان و دانشمندان، اخیراً داروی ایواکافتور را برای پنج جهش پیرایشی تأیید کرده‌اند. افراد مبتلا به این جهش‌ها مقدار کمی CFTR نرمال تولید می‌کنند. ایواکافتور می‌تواند دروازهٔ جلوی کانال پروتئین CFTR نرمال را وادار کند که مدت طولانی‌تری باز بماند تا تعداد ناکافی پروتئین‌های روی سطح سلول را جبران کند. با باز ماندن طولانی‌تر دروازه، کلرید بیشتری می‌تواند در کانال جریان یابد که می‌تواند علائم CF را کاهش دهد.

همچنین محققان در حال ساخت نوع جدیدی از داروهای تعدیل‌کننده هستند که تقویت‌کننده یا آمپلی‌فایر نامیده می‌شود و می‌تواند مقدار پروتئین CFTR تولیدشده در سلول را افزایش دهد. تقویت‌کننده‌ها می‌توانند با تعدیل‌کننده‌های دیگر مانند ایواکفتور و لوماکفتور ترکیب شوند تا دیگر مشکلات پروتئین CFTR را برطرف کنند.

مقالات مرتبط

گزارش اشکال